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北京日?qǐng)?bào)客戶端 | 記者 孫樂琪 通訊員 王蕾

宣武醫(yī)院賈建平團(tuán)隊(duì)日前在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《BMC Medicine》發(fā)表研究成果，報(bào)道了家族性阿爾茨海默病一種新的候選致病基因ZDHHC21 p.T209S。這是中國人首次發(fā)現(xiàn)的除三大已知致病基因之外的新致病基因，開辟了阿爾茨海默病研究的新方向，對(duì)阿爾茨海默病致病機(jī)制和藥物開發(fā)具有里程碑式的意義。

為了探索國人阿爾茨海默病的遺傳機(jī)制，賈建平團(tuán)隊(duì)在2002年建立了我國家族性阿爾茨海默病登記網(wǎng)絡(luò)，登記了404個(gè)阿爾茨海默病家系，共報(bào)道了占世界10%的中國人阿爾茨海默病基因突變，發(fā)現(xiàn)了53個(gè)中國人特有的致病基因突變，其中有11個(gè)突變?yōu)閲H上首次報(bào)道，表明中國人與其他種族之間的遺傳異質(zhì)性。404個(gè)家系中有83.17%的家系不攜帶已知基因PSENs/APP突變，表明尚有大量的未知致病基因有待挖掘。

該研究在一個(gè)阿爾茨海默病家系中鑒定出ZDHHC21基因的一個(gè)變異位點(diǎn)(C.9A>T，p.T209S)并預(yù)測有很強(qiáng)的致病性。該家系所有的阿爾茨海默病患者均攜帶此突變，而其未患阿爾茨海默病的家庭成員均未攜帶，表明符合疾病共分離。

為進(jìn)一步探索該突變引起阿爾茨海默病的分子機(jī)制，團(tuán)隊(duì)利用CRISPR/Cas9系統(tǒng)構(gòu)建了ZDHHC21 p.T209S點(diǎn)突變小鼠模型。該小鼠模型表現(xiàn)出空間學(xué)習(xí)記憶障礙，腦內(nèi)Aβ累積、tau過度磷酸化和神經(jīng)元丟失，提示該突變具有較強(qiáng)的致病性。

該研究還發(fā)現(xiàn)棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑可減輕神經(jīng)元對(duì)興奮性毒性的敏感性，從而逆轉(zhuǎn)突觸功能損傷。該研究表明，ZDHHC21特異性底物的異常棕櫚?；球?qū)動(dòng)AD的新機(jī)制，可能成為未來AD治療的潛在靶點(diǎn)。

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